IPO审核重点——医药行业核心竞争力、CRO及临床用药的合法合规性

Josephine

产品核心竞争力与技术自由实施分析

生物医药企业的核心竞争力来源于其产品和技术的先进性。例如，在研产品对应的化合物、靶点、适应症等在全球范围内是否都具有创新性是评价一家生物医药企业核心竞争力的关键因素。

如果该产品不能获得有效的专利授权，一方面从侧面说明该产品的新颖性不够，另一方面也会增加该企业自身侵犯第三方专利的风险。此外，以科创板上市为例，“科创属性”通常需要5项与主营业务相关的发明专利来佐证。

因此，生物医药企业需要在产品研发前、研发过程中、上市后等节点以及在IPO过程中对相关产品是否存在侵犯第三方专利的风险进行分析，即技术自由实施分析（Freedom To Operate，下称“FTO分析”）。

1. FTO分析的主要步骤

FTO分析，是指为确定一项技术或者一个产品的实施是否侵犯第三方知识产权所进行的法律尽职调查。一般来说，FTO分析主要包括如下6个步骤：

确定检索数据库：国内检索可以选用Incopat、Soopat、中国上市药品目录集等；国外专利可采用DWPI、SIPOABS、Drugfuture等；序列数据库可选用EMBL、Genbank等。

确定药品核心技术：根据研发人员对目标药品的说明及相关技术文档，确定目标药品的核心技术方案。

制定检索策略：由于药品的复杂性，为保证检索的全面性，需要结合多种检索方式，可先用名称、同义词、近义词、靶点、适应症及其上下位概念等关键词进行检索，当出现较多无关专利时，可再用专利分类号进行范围限定。另外，还可以采用关键发明人、竞争对手、生物序列进行补充检索。

进行专利筛选：先对检索得到的所有专利进行初步筛选，排除明显不相关的专利，再根据核心技术方案的内容筛选出高度相关的专利。

进行侵权分析：先确定药品与高度相关的专利所对应的技术特征，然后根据“全面覆盖原则”和“等同原则”进行侵权风险的分析，判断该药品相关的技术特征是否落入高度相关的专利的保护范围。

提出解决方案：根据侵权分析结果，确定高风险专利的范围，并给出应对方案，如提出无效请求或第三方公众意见，还可以根据专利的具体情况给出规避法律风险的建议。

此外，还应当注意的是，对于FTO分析中发现存在侵权风险的尚未获得授权的专利申请，由于专利申请人可能会根据专利审查情况对专利申请进行修改，因此，最终授权的专利文本与FTO分析时的专利申请文本之间可能会存在差异，建议企业密切关注对比文件的审查和授权情况，从而根据专利申请的修改情况，再对目标药品的侵权风险进行评估。

2. 建立关键节点的FTO风险评估机制

为有效防范专利侵权风险，生物医药企业应至少在立项前、上市前等关键节点建立FTO风险评估机制。

首先，在药品立项之前，生物医药企业需要进行FTO分析，以了解相关药品的专利情况，为药品研发提供方向和建议。

其次，在药品研发完成进入临床试验前以及药品上市前，生物医药企业均有必要进行FTO分析，以了解目标市场相关专利情况，对可能面临的专利侵权风险做出预测和评估。

再次，在融资并购或药品技术转让交易过程中，生物医药企业也需要进行FTO分析，以帮助投资方或受让方评估标的的价值和风险。

当然，生物医药企业还可以根据相关药品的具体情况在其他节点进行FTO分析，以评估相关风险。

研发服务外包（CRO）模式及对发行人经营的影响

药品研发涉及大量的研发服务外包（CRO）行为，因此也是监管部门关注的重点。例如上海谊众药业股份有限公司（科创板已上市）、苏州泽璟生物制药股份有限公司（科创板已上市）等均因其CRO合作模式、稳定性以及相关资质等问题被上交所问询。

上市审核机构一般会从如下几个方面关注药品研发企业CRO 服务的具体情况：

1. 具体模式、合同签署、主要协议约定、研发主要项目、合作研发权利义务相关约定、费用承担与研发成果权利归属、目前已取得的研发成果等；

2. 上述CRO 服务是否实际是合作研发，发行人和CRO 在研发过程中各自的角色、作用，所参与的主要内容；CRO 服务是否涉及发行人的核心技术或核心研发步骤，发行人持续经营能力是否依赖于CRO 和合作研发或相关单位；

3. CRO 服务单位是否具备相应的资质，如果与境外CRO 企业合作的，是否符合所在国相关法律法规的规定及相应伦理道德要求。

其中，上述第1点以及第2点主要从CRO合同的具体条款出发，需要判断的核心要点是该等CRO服务是否为纯粹的研发服务外包，是否涉及合作研发的实质，知识成果的归属是否全部由发行人享有。第3点问题则需要结合CRO机构具体服务的内容进一步比照法律法规判断CRO机构是否具备相应的资质。

例如，笔者承办的一单新药研发企业科创板上市项目（第五套标准），我们即通过以下几个标准对发行人的CRO服务进行了分类：是从事临床前研究的CRO还是临床还发阶段的CRO，如果从事临床前研究是否涉及毒理或药代动力学的分析，是否涉及CDMO的服务。

通过进行上述业务划分，我们大体可以判断如下：单纯从事早期临床前研究的CRO机构不需要特别的资质证照，但如果涉及毒理或药代动力学的分析则需要具备GLP认证以及试验动物使用许可证；单纯从事临床试验阶段CRO服务的机构不需要特别的资质；从事CDMO服务的机构还需要药品生产许可证。

临床用药的合法合规性

临床试验是药品研发及上市的核心环节，大部分情况下，药品研发企业临床研究阶段的原料药及临床用药均是采取CMO形式进行，因此上市审核机构通常会关注发行人当前原料药、临床用药委托的具体情况，是否合法合规，是否涉及发行人关键核心技术；受托方是否具备相应资质，是否受到相应处罚及存在相关违法违规事项。

通常情况下，药品研发企业与CMO机构的合作分为原料药CMO及制剂CMO 两部分，通常先由上游原料药CMO企业，根据发行人的设计，对原料药的工艺、生产流程等工艺路线进行开发和验证，后经由制剂CMO 企业，根据发行人的设计，对制剂处方进行验证及开发。

在原料药CMO环节下，一般原料药工艺验证、研发批次及临床批次的生产需要CMO机构具备相应的药品生产许可证且生产环境需满足GMP要求。但原料药生产中控、分析方法验证及稳定性研究等分析服务则不需要特殊的资质要求。

在制剂CMO环节下，制剂处方前验证、制剂处方工艺开发、优化及相关质量验证、制剂研发样品生产等需要CMO机构具备相应的药品生产许可证且生产环境需满足GMP要求。制剂处方前研究、制剂生产中控、分析方法验证及制剂产品稳定性研究等分析服务则不需要特殊的资质要求。