CRO/CMO/CDMO的具体差异

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关于发行人 CDMO 业务的定位

申报文件与首轮问询回复显示，发行人定制生产的产品主要为中间体而非原料药。

请发行人：

（1）结合 CDMO 企业与 CMO、CRO 企业在药品设计与研发方面的差异，发行人与 CDMO 企业在设计与研发领域存在的差异、设计与研发领域投入的情况及占比，分析并披露发行人将主营业务定义为 CDMO 服务的合理性。

（2）结合发行人列举的 CDMO 业务的同行业可比公司、发行人原料药与中间体产品的比例，与同行业可比公司是否存在差异。发行人是否存在侧重于中间体生产的情形。

（3）披露发行人 CDMO 业务在工艺开发、工艺优化等设计、研发方面的突出表现、核心技术及竞争力水平。

请保荐人发表明确意见。

回复：

结合CDMO企业与CMO、CRO企业在药品设计与研发方面的差异，发行人与CDMO企业在设计与研发领域存在的差异、设计与研发领域投入的情况及占比，分析并披露发行人将主营业务定义为 CDMO 服务的合理性。

（一）CDMO企业与CMO、CRO企业在药品设计与研发方面的差异

近年来，全球医药行业的竞争日趋激烈，制药产业链中的分工日益细化，医药行业的专业化外包已成为制药企业的重要战略选择。随着医药外包服务机构专业化程度的不断提高， 医药外包服务的内容逐渐涵盖了从疾病目标研究、药物化合物筛选、临床试验服务、工艺研发、规模化生产直至市场销售的各环节。根据所提供服务的内容划分， 医药外包服务机构主要包括 CRO、 CMO、 CDMO 企业等。

CRO 企业（合同定制研发机构）是指通过合同形式为制药企业和研发机构在药物研发过程中提供专业化服务的机构。CRO 企业服务于药物研发的整个阶段，负责药物开发过程所涉及的全部或部分活动，其基本目的在于协助制药企业进行科学或医学研究，主要提供的服务包括新药发现、安全性评价研究服务、药代动力学、药理毒理学等临床前研究及临床数据管理、新药注册申请等。

与 CRO 企业不同， CMO/CDMO 企业主要侧重于药物的生产服务。其中，CMO（合同定制生产机构）是指以合同定制形式为制药企业提供中间体、原料药、制剂的生产以及包装等服务的企业。传统的 CMO 企业仅提供以委托企业提供的技术路线为基础的代工生产服务。随着制药公司对成本控制和效率提升的要求不断提高，制药企业希望 CMO 企业能够承担更多工艺研发、改进的创新性服务职能， CDMO 企业应运而生。

CDMO 企业（合同定制研发生产机构）除了提供传统 CMO 的生产服务之外，更强调对生产工艺的研发和创新。CDMO 企业往往在新药临床阶段的早期即与客户开展深度合作，为客户提供制药工艺的开发、设计及优化服务，并在此基础上提供从公斤级到吨级的定制生产服务。CDMO 企业利用自身技术优势及生产能力，承接了制药企业的工艺开发和生产职能，从而使制药企业可以更专注于药物的研发。

CDMO 企业与 CMO、 CRO 企业在药品设计与研发方面的差异总结如下：


发行人主要为客户提供目标化合物的工艺研发、工艺优化、质量及稳定性研究、定制生产等服务，发行人将主营业务定义为 CDMO 服务具有合理性：

第一、 CRO 企业主要提供药物开发相关的科学或医学研究，而 CDMO 企业主要提供药物生产工艺的设计和研发。公司主要接受客户委托为其提供制药工艺研发和药物生产服务，因此公司的主营业务符合 CDMO 业务范畴。

第二、与 CMO 企业相比较，公司提供的服务并非简单的代工生产服务，而是需要大量的研究和创新工作：在新药临床试验阶段，公司对新药关键中间体进行工艺设计、工艺放大及优化等创造性工作，从而帮助制药企业提高药物研发及生产效率、加速新药上市；在药物进入商业化生产阶段后，公司能够持续为客户提供工艺优化服务，创新性地突破工艺路线中的技术关键点，以进一步提高产品质量、降低生产成本。因此，公司为客户提供的服务属于 CDMO 服务。

（二）发行人与 CDMO 企业在设计与研发领域的比较情况

CDMO 企业在药品设计与研发领域提供的服务内容一般包括工艺设计、工艺优化、质量及稳定性研究、杂质研究、定制生产等多种研发和生产内容。公司与同行业可比 CDMO 企业的服务内容比较如下：


经比较，发行人与同行业可比公司提供的 CDMO 服务内容一般均包括中间体或原料药的工艺开发、工艺优化、质量研究、定制生产等。因此，发行人在药品设计与研发领域提供的服务与同行业公司相比基本一致。

（三）发行人与 CDMO 企业在设计与研发领域投入的情况及占比

发行人选用与 CDMO 业务相关的研发项目的研发费用作为“CDMO 设计与研发领域的投入”，并以发行人 CDMO 业务相关的研发项目的研发费用占发行人 CDMO 业务收入的比重衡量“CDMO 设计与研发领域投入的占比”。

同行业可比上市公司中， 诺泰生物披露了其定制类业务的研发费用及占该类业务收入的比例，因此以下将以诺泰生物定制类业务的研发费用及占该类业务收入的比例分别作为“CDMO 设计与研发领域的投入”及“CDMO 设计与研发领域投入的占比”。发行人其他可比上市公司未按业务类型披露不同业务的研发费用情况。从其他可比公司的主营业务构成来看， 药明康德、九洲药业的主营业务除 CDMO 业务外还包括其他业务，而凯莱英、博腾股份的主营业务为 CDMO业务。因此，为更准确比较发行人与同行业企业在 CDMO 设计与研发领域的投入及占比情况，以下将凯莱英和博腾股份作为可比对象，并分别以上述公司的研发费用及占营业收入的比例计算“CDMO 设计与研发领域的投入及占比情况”。

报告期内，公司与同行业上市公司在 CDMO 设计与研发领域的投入金额及占比情况比较如下：


发行人目前在 CDMO 业务规模、研发实力方面与已上市公司相比仍有一定差距，因此发行人在 CDMO 设计与研发领域的投入金额与同行业企业相比偏低。但从总体来看，发行人在 CDMO 设计与研发领域的投入占比与同行业企业相比不存在重大差异。

综上所述，发行人的 CDMO 业务是指接受客户委托为其提供制药工艺研发和药物生产服务，发行人业务符合 CDMO 业务范畴；发行人主要为客户提供目标化合物的工艺研发、工艺优化、质量及稳定性研究、定制生产等服务，发行人在药品设计与研发领域提供的服务与同行业公司基本一致；此外，发行人在CDMO 设计与研发领域的投入占比与同行业企业相比不存在重大差异。因此，发行人将主营业务定义为 CDMO 服务具有合理性。


问题 1 关于主营业务收入
申报文件显示，发行人主要产品为医药中间体和左旋肉碱产品。报告期内，发行人医药中间体和左旋肉碱产品收入合计占主营业务收入比例分别为 93.92%、92.65%、93.03%和 92.32%，发行人 CDMO 服务包括预临床及临床阶段新药CDMO 服务、已上市药物 CDMO 服务及仿制药中间体 CDMO 服务。

请发行人：

（1）披露报告期各期医药中间体收入对应的主要产品代码、对应原料药及原料药对应的主要用途情况。

（2）披露报告期各期医药中间体收入对应的终端药品的市场销售情况、 相关终端药品市场销售情况与发行人该类中间体收入的波动是否匹配。

（3）披露左旋肉碱系列产品产能及下游客户变动情况，报告期发行人左旋肉碱产品销售收入大幅增长的原因，左旋肉碱产品单价波动与市场价格波动趋势是否一致。

（4）披露报告期各期医药中间体收入对应的主要产品的单价波动情况、医药中间体主要产品的定价模式 、单价波动的原因及合理性

（5）结合医药中间体项目收入主要来自于 CDMO 服务，而发行人以在客户取得相关商品控制权时确认收入的情形，进一步补充披露 CDMO 服务与销售产品之间的关系，发行人主要销售合同中是否对相关服务做了单独约定，发行人医药中间体研发过程中的风险承担情况。

（6）披露原料药中药用左旋肉碱产品销售收入及占比情况，单价波动的原因。

请保荐人、申报会计师说明对境外收入的核查过程、核查手段及核查结论，并对上述问题发表明确意见。

五、结合医药中间体项目收入主要来自于 CDMO 服务，而发行人以在客户取得相关商品控制权时确认收入的情形，进一步补充披露 CDMO 服务与销售产品之间的关系，发行人主要销售合同中是否对相关服务做了单独约定，发行人医药中间体研发过程中的风险承担情况

（一）CDMO 服务与销售产品之间的关系

销售商品是公司 CDMO 服务成果的最终交付形态。药物研发是一项高风险、高投入、长周期的系统性工程。制药企业客户为了降低药品研发成本，提高生产效率，将制药工艺研发和生产委托于公司定制开展。公司接受跨国制药企业委托为其提供的制药工艺研发和药物生产的服务过程即为 CDMO 服务。公司服务内容一般包括工艺设计、工艺放大、化学结构或组分确认、质量及稳定性研究、杂质研究、定制生产等多种研发和生产内容。工艺开发和生产过程完成后，公司将最终服务形成的中间体或原料药等商品交付给客户完成全部服务过程。具体而言，发行人提供的 CDMO 服务与销售产品之间关系如下：

第一、CDMO 服务是最终商品形成的业务过程。公司为客户提供的 CDMO服务的主要目标是按照客户要求成功研发出具备商业化生产可行性的医药中间体或原料药等产品。CDMO 服务是最终产品得以形成的过程。公司提供的各项服务内容及其与最终产品形成的关系如下：



第二、CDMO 服务是满足客户定制需求的必要条件。不同于大多数通用产品取得订单便可以组织实施生产，医药定制产品是专业性程度较强、定制化程度较高的特殊产品。公司在开展定制研发和定制生产过程中，必须时刻知悉定制客户的特定需求，通过反复多次的技术交流，确定产品的各项技术细节。公司CDMO 服务过程正是公司按照客户定制化需求提供工艺开发等各类服务的过程。为了满足不同客户在药品生命周期不同阶段的定制化需求，公司需要提供个性化的定制研发生产服务。公司根据定制客户的要求，基于对工艺技术的深刻理解，研发并确定适合的合成路径及条件，并通过对关键工艺参数有针对性的调整，实现对目标化合物关键属性的精准控制，以满足客户对定制产品的要求。因此，制药企业客户期望通过委托合作取得的定制化商品，只有通过 CDMO 的详细服务过程，才能得以实现，CDMO 服务过程是定制化商品形成的必要条件。

第三、终端客户通过质量审计等合作程序参与公司提供的 CDMO 服务。由于医药行业的特殊性，医药行业的定制研发生产与普通合同委托有较大的差别。

终端客户将药物研发生产环节委托给公司定制开展，对药品及其中间体的安全、有效和质量都极其关注，仅依据最终交付的商品无法对药品生产过程进行全面有效判断。因此，在日常 CDMO 合作中，制药企业客户往往会通过合格供应商资格认定、定期或不定期质量审计等形式，参与公司 CDMO 服务过程，将药品注册有关安全、有效和质量可控的要求，贯彻到定制研发和生产的全过程中。因此，CDMO 服务过程是制药企业客户确保公司最终交付的医药中间体或原料药产品在各个方面符合其质量要求的关键途径。

第四、公司 CDMO 服务内容及成果交付形态与同行业可比上市公司的CDMO 服务内容及成果交付形态基本一致。具体比较如下：



由上表可见，发行人提供的 CDMO 服务内容与同行业上市公司相比具有一致性。从交付形态来看，可比上市公司 CDMO 业务的交付形态包括以产品形式交付或以技术服务形式交付等，公司 CDMO 服务成果主要以医药中间体、原料药等产品形式交予客户，与同行业相比不存在重大差异。

综上所述，销售商品是公司 CDMO 服务成果的最终交付形态，CDMO 服务是最终商品形成的业务过程。CDMO 服务过程是最终产品形成的必经之路，这主要体现在以下两个方面：一方面，公司向客户交付的产品均为定制化的产品，制药企业定制化的研发生产需求只有通过 CDMO 的详细服务过程才能得以满足；另一方面，CDMO 服务过程是制药企业客户确保公司最终交付的医药中间体或原料药产品在各个方面符合其药品要求的关键途径。此外，公司 CDMO 服务过程及成果交付形态与同行业基本一致，符合行业惯例。

（二）发行人主要销售合同中是否对相关服务做了单独约定

因终端客户要求公司交付的工作成果主要为最终形成的医药中间体或原料药产品，CDMO 服务是工作成果形成的业务过程，具有较强的开发性和创造性，销售合同中通常不会就 CDMO 具体服务内容做单独约定。但是，在公司与客户签订的销售合同或订单中，客户通常会明确相关产品的技术要求，公司需要据此进行定制研发生产服务。在服务开展过程中，发行人将与客户就研发进展、分析方法、质量研究等重要事项进行持续沟通，以确保最终形成的产品满足客户的定制化要求。此外，公司还会与部分客户签订质量协议，协议中对与产品质量保证密切相关的服务进行了约定，包括分析方法开发及验证、稳定性研究、提供注册申报的相关资料、接受监管机构及客户的现场审计等。

综上，公司销售合同中通常不会对相关服务做单独约定，但公司需要根据销售合同中明确的产品技术规格以及公司与客户签订的质量协议开展相关定制研发生产服务。公司 CDMO 服务的成本将在最终形成的产品报价中体现。

（三）发行人医药中间体研发过程中的风险承担情况

在 CDMO 合作框架下，按照客户的定制要求提供最终形成的医药中间体或原料药产品是公司的主要合同义务。在一般合作过程中，公司通过提供 CDMO服务，形成医药中间体或原料药等产品，并将最终成果交付给客户；客户按照合同约定支付对价。若公司不能按照客户定制化要求成功交付产品，客户将不会支付 CDMO 合同中约定的对价，亦不会对公司定制研发过程中产生的费用进行分担。因此，在 CDMO 合作中，医药中间体定制研发过程中的风险由公司承担。

问题 12 关于研发费用

申报文件显示，报告期内，发行人研发费用分别为 828.09 万元、948.66 万元、1,210.82 万元和 713.17 万元，占营业收入的比例分别为 4.10%、4.67%、4.12%和 4.15%。公司研发费用主要包括研发人员薪酬、直接投入的材料费和动力费、折旧和摊销等。

请发行人：

（1）披露报告期研发费用中研发人员薪酬大幅增长的原因，与发行人研发人员数量是否匹配，是否存在其他人员费用混入研发费用的情形。

（2）披露 CDMO 服务中计入研发费用与生产成本的阶段划分依据，同行业可比公司相关划分依据与发行人是否一致。

（3）说明报告期是否存在研发费用资本化的情形，发行人无形资产中的非专利技术是否来源于发行人自主研发。

（4）说明委外研发的主要受托方情况，研发风险的承担情况，部分委外研发成果产权归属于研发方的原因。

（5）说明报告期内研发费用加计扣除情况、与发行人研发费用的差异情况、未申报加计扣除的研发费用对应的项目情况、发行人的研发费用中是否存在其他用途而非研发用途的费用，是否存在列报不准确的情况，研发费用加计扣除是否获得相关主管部门的认可。

请保荐人、申报会计师发表明确意见。

二、披露 CDMO 服务中计入研发费用与生产成本的阶段划分依据，同行业可比公司相关划分依据与发行人是否一致

（一）CDMO 服务中计入研发费用与生产成本的阶段划分依据

报告期内，发行人 CDMO 业务医药中间体的研发和生产具体业务流程如下：


由上图可见，发行人小试阶段的研发活动系在研发中心进行，主要开展分子式验证、工艺路线研究开发、稳定性实验和公斤级验证等。对于研发项目所需物料，由研发人员直接领用，相关金额计入研发费用。小试开发成功后，即形成小试结题报告，进行小试评审，形成的产品主要用于寄样给客户或自己分析测试用途，不会形成相应收入。因此，小试阶段发生的相关支出计入研发费用具有合理性。

发行人同种产品的中试项目与小试项目按不同项目进行管理，中试项目由营销部根据销售订单情况提出中试立项。中试立项完成后，项目进入中试阶段。发行人中试阶段主要是在生产车间对小试成果进行放大试生产、参数调整和工艺优化，生产的产品可以直接销售给客户，因此，中试阶段发生的相关支出计入产品成本。

综上，发行人 CDMO 服务中，小试及小试之前发生的费用计入研发费用；自中试阶段发生的费用计入生产成本。

（二）同行业可比公司相关划分依据

同行业可比上市公司凯莱英（002821）、博腾股份（300363）和九洲药业（603456）的公开信息中未查询到 CDMO 服务计入研发费用与生产成本的阶段划分依据。

江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司是一家聚焦多肽药物及小分子化药进行自主研发与定制研发生产相结合的生物医药企业。在定制类产品及技术服务方面，采用定制研发+定制生产的方式，每年为全球创新药企的 30 多个创新药研发项目提供高级医药中间体或原料药的定制研发生产服务（CDMO）。根据江苏诺泰生物的信息披露资料，诺泰生物 CDMO 业务将具有通用性的基础技术研发阶段（如工艺技术开发、基本质量研究等）作为研发阶段，相关研发支出计入研发费用；将 CDMO 业务的定制产品生产阶段（即放大生产阶段）作为生产阶段，相关支出计入生产成本。诺泰生物 CDMO 业务的基础技术研发阶段在位于杭州的研究院化学工艺研发中心完成；定制产品生产阶段在位于建德市的生产基地进行。依据上述划分原则，诺泰生物对于 CDMO 业务相关的基础技术研发活动（如工艺技术开发、基本质量研究等）进行单独立项，作为研发项目进行管理核算；将对应 CDMO 业务具体生产订单的生产活动作为生产项目进行立项和管理核算。公司按照上述分类，将上述两类支出分别计入研发费用和生产成本。

综上，诺泰生物的工艺技术开发、基本质量研究等基础技术研发活动在研发中心完成，对应 CDMO 具体生产订单的生产活动在生产基地进行，并且两类项目分别立项和管理核算，将支出分别计入研发费用和生产成本。发行人的小试阶段主要在研发中心开展分子式验证、工艺路线研究开发等研发活动，中试阶段系在生产车间对小试成果进行放大生产，小试阶段与中试阶段分别立项进行管理，并将发生的成本费用分别计入研发费用和生产成本。因此，发行人关于 CDMO服务中计入研发费用与生产成本的阶段划分与同行业可比公司的相关划分依据一致。